Дуэйн родился в мае 1972 года в Хейварде, штат Калифорния. Все мужчины в семье были рестлерами, и это определило будущую судьбу мальчика. Мать Дуэйна работала промоутером его отца и даже бабушка занималась женским рестлингом в Полинезии.
Дуэйн с детства бывал на соревнованиях отца, восхищаясь его мастерством. В 12 лет он решил попробовать позаниматься со штангой, но не рассчитал силы, и штанга придавила его. К счастью, это не привело к серьезным травмам, а только подстегнуло мальчика к тому, чтобы стать сильнее.
В старших классах Дуэйн начал играть в американский футбол, добился успехов и получил множество приглашений учиться в различных университетах. Он выбрал высшее учебное заведение в Майами, в составе команды которого в 1991 году победил в национальном студенческом чемпионате. В 1995 году Дуэйн получил диплом психолога и криминалиста, но работать по специальности не стал, а пошел в футбольную команду "Калгари Стампидерс". Всего через год профессиональной игры он серьезно травмировал спину и был вынужден уйти из американского футбола.
После этого он обратил свое внимание на рестлерское ремесло. В 1996 году он впервые вышел на ринг. Выступая в роли "хорошего парня", он быстро поднялся до чемпионского титула WWF, но зрителю не понравился такой образ. Дуэйн понял, что нужно меняться и вскоре предстал на ринге уже "плохим парнем". Именно тогда он обрел огромное количество поклонников, невероятную популярность и 17 раз стал чемпионом.
В 2000 году он выпустил автобиографию "Скала говорит" и тогда же привлек к себе внимание голливудских продюсеров. Он получил сперва роль второго плана и сыграл Царя Скорпионов в картине "Мумия возвращается", а затем предстал в той же роли и в отдельном фильме про этого персонажа. В 2011 году его карьера пережила стремительный взлет, когда он стал участником сверхпопулярной франшизы "Форсаж". Сценарий пятой части был специально переписан, чтобы роль Люка Хоббса как можно лучше подходила для Дуэйна и чтобы обеспечить как можно более эффектное противостояние между ним и Вин Дизелем.
Не брезговал Джонсон и комедийными ролями, снявшись в таких фильмах, как "Зубная фея" и "План игры". В 2017 году он снялся в комедии "Спасатели Малибу". В том же году появился приключенческий фильм "Джуманджи", а в 2018 зрители увидели Дуэйна сражающимся с гигантскими волком в фильме "Рэмпэйдж" и спасающим заложников в захваченном террористами "Небоскребе".
В мае 1997 года Дуэйн сочетался браком с Дэни Гарсия. В 2001 году у них появилась дочь Симон Александра, а в 2007 году пара развелась. С 2006 года спутницей Дуэйна стала Лорен Хэшиан. В союзе с ней у актера появилось еще две дочери.
